La chimiothérapie frappe, les cellules cancéreuses encaissent… et certaines apprennent à survivre. C’est l’un des grands obstacles rencontrés en cancérologie. Un traitement peut être efficace dans un premier temps, avant que des cellules tumorales résistantes ne prennent progressivement le dessus. Mais comment font-elles ? La réponse est complexe. Il n’existe pas un mécanisme unique permettant au cancer de « devenir plus fort ». Mutations génétiques, réparation des dégâts provoqués par les médicaments, modification de leur cible ou élimination plus efficace des molécules anticancéreuses… Les cellules tumorales disposent de plusieurs parades.
Une étude publiée dans la revue scientifique Cell Death & Disease vient justement d’en préciser une. Des chercheurs de l’université Sun Yat-sen, en Chine, se sont intéressés à la leucémie aiguë myéloïde (LAM) et plus particulièrement à la résistance à la cytarabine, une chimiothérapie utilisée depuis plusieurs décennies contre cette maladie. Leurs travaux mettent en lumière un acteur encore méconnu du grand public, les lysosomes. Ces minuscules compartiments présents à l’intérieur de nos cellules peuvent être comparés, en simplifiant, à de petits centres de tri et de recyclage. Et certaines cellules cancéreuses semblent avoir trouvé le moyen de les mettre à profit pour mieux résister au traitement.
Quand les cellules cancéreuses apprennent à survivre au traitement
La leucémie aiguë myéloïde est un cancer du sang et de la moelle osseuse. La maladie se caractérise par la multiplication incontrôlée de cellules sanguines immatures qui finissent par perturber la production normale des cellules du sang. La cytarabine, également appelée AraC, constitue depuis plus de cinquante ans l’une des bases de son traitement. Mais toutes les cellules cancéreuses n’y répondent pas de la même façon et certaines peuvent devenir résistantes.
Pour comprendre ce phénomène, les chercheurs ont réanalysé des données de séquençage de l’ARN à l’échelle de la cellule unique. Dit plus simplement, au lieu d’observer la tumeur comme un seul bloc, ils ont étudié ce qui se passe cellule par cellule. Le jeu de données utilisé comprenait initialement 6 278 cellules de leucémie aiguë myéloïde. Après contrôle de qualité, 4 981 cellules ont été retenues pour l’analyse. Les scientifiques ont alors comparé le fonctionnement des cellules exposées à la cytarabine à celui des cellules non traitées. Et une différence a attiré leur attention.
Mais comment les cellules cancéreuses peuvent-elles devenir résistantes ?
LAPTM5, une protéine qui change la donne
En comparant les cellules étudiées, les chercheurs ont identifié 640 gènes dont l’activité était différente. Parmi eux, plusieurs étaient directement liés au fonctionnement des lysosomes, ces petits centres de tri et de recyclage de la cellule. Et l’un d’eux a particulièrement retenu leur attention, LAPTM5, une protéine présente notamment dans la membrane des lysosomes. Les scientifiques ont constaté qu’elle était nettement plus présente dans les cellules résistantes à la cytarabine. Dans les cellules rendues résistantes au médicament en laboratoire, les niveaux d’ARN messager et de protéine LAPTM5 étaient environ deux fois plus élevés que dans les cellules restées sensibles au traitement.
Et ce n’est pas anodin. Plus LAPTM5 est présente, plus la cellule cancéreuse semble capable de renforcer sa propre « usine de recyclage ». Les chercheurs ont notamment observé une augmentation de LAMP1 et LAMP2, deux protéines essentielles au bon fonctionnement des lysosomes. Ce mécanisme permet finalement aux cellules cancéreuses de mieux exploiter un processus naturel appelé autophagie. Grâce à lui, elles dégradent et recyclent certains de leurs composants, ce qui peut les aider à mieux supporter le stress provoqué par la chimiothérapie et, ainsi, à survivre au traitement.
Comment les cellules cancéreuses survivent à la chimiothérapie ?
Comme n’importe quelle petite usine, nos cellules produisent des déchets et accumulent des éléments abîmés ou devenus inutiles. L’autophagie leur permet de faire le ménage, en dégradant ces composants puis en recyclant une partie de ce qui peut encore servir. Ce système est parfaitement naturel et même indispensable au bon fonctionnement de nos cellules. Le problème, c’est que les cellules cancéreuses peuvent elles aussi en profiter.
Lorsqu’une chimiothérapie les attaque, elle provoque d’importants dégâts et place les cellules tumorales sous pression. En renforçant leur capacité à éliminer et recycler leurs composants endommagés, certaines peuvent alors mieux encaisser le traitement et continuer à survivre. C’est précisément ce que les chercheurs ont observé avec LAPTM5. Lorsque cette protéine est davantage présente, l’activité de recyclage assurée avec l’aide des lysosomes augmente, tandis que l’apoptose provoquée par la cytarabine diminue. L’apoptose désigne tout simplement la mort programmée de la cellule, l’un des effets justement recherchés avec la chimiothérapie.
Bloquer LAPTM5 pour rendre la chimiothérapie plus efficace ?
Les chercheurs ont tenté de réduire l’activité de LAPTM5, cette protéine qui semble aider les cellules leucémiques à mieux résister à la cytarabine. Résultat, leur système de recyclage a été perturbé et les cellules résistantes sont devenues plus sensibles à la chimiothérapie. Les scientifiques ont ensuite testé cette piste chez la souris. Dans leur modèle expérimental, diminuer LAPTM5 tout en administrant de la cytarabine a permis de freiner davantage la progression de la leucémie que la chimiothérapie seule.
L’idée serait donc de prendre le cancer à son propre jeu. Plutôt que de seulement attaquer les cellules tumorales avec la chimiothérapie, il pourrait être possible de bloquer en parallèle l’un des mécanismes qui les aide à survivre au traitement. LAPTM5 apparaît ainsi comme une cible thérapeutique potentielle pour améliorer l’efficacité de la cytarabine dans la leucémie aiguë myéloïde. Mais cette piste reste pour l’instant expérimentale. Les résultats ont été obtenus sur des cellules en laboratoire et dans des modèles animaux. Il faudra encore démontrer que cette stratégie est efficace et sans danger chez l’être humain avant d’envisager son utilisation chez les patients.
Comment les cellules cancéreuses se débarrassent des médicaments ?
Cette capacité des lysosomes à aider certaines cellules cancéreuses à résister aux traitements n’est pas une découverte isolée. Les scientifiques s’intéressent depuis plusieurs années à leur rôle dans la résistance aux médicaments anticancéreux. En 2015, une étude publiée dans la revue scientifique Oncotarget montrait déjà que certains médicaments pouvaient se retrouver piégés à l’intérieur des lysosomes. Au lieu d’atteindre suffisamment leur cible dans la cellule, une partie du traitement était ainsi mise à l’écart. Les chercheurs avaient également observé que certains médicaments pouvaient entraîner une augmentation du nombre de lysosomes.
En 2017, d’autres travaux ont mis en évidence un mécanisme encore plus étonnant. Des lysosomes contenant des médicaments pouvaient se déplacer vers la membrane de la cellule et en expulser une partie à l’extérieur. Une sorte de système d’évacuation dont certaines cellules cancéreuses peuvent tirer profit pour diminuer leur exposition au traitement. La piste reste étudiée aujourd’hui. Une revue scientifique publiée en février 2026 dans Current Oncology Reports, consacrée au cancer de l’ovaire, décrit plusieurs façons dont les lysosomes pourraient participer à la résistance aux traitements, notamment en piégeant certains médicaments, en favorisant leur expulsion ou en augmentant leur nombre dans les cellules tumorales.
A-t-on enfin compris pourquoi certains cancers résistent à la chimiothérapie ?
Pas tout à fait. Il n’existe pas une seule explication à la résistance à la chimiothérapie. Les cellules cancéreuses ont plus d’un tour dans leur sac, et les mécanismes peuvent changer selon le cancer, la tumeur ou encore le médicament utilisé. Certaines deviennent plus efficaces pour réparer les dégâts causés à leur ADN. D’autres modifient la cible visée par le médicament ou trouvent tout simplement des moyens d’en limiter les effets. Le rôle des lysosomes et de l’autophagie découvert ici n’est donc qu’une pièce d’un puzzle beaucoup plus vaste.
Il faut aussi garder en tête que cette étude concerne un cas bien précis, la résistance à la cytarabine dans la leucémie aiguë myéloïde. Impossible, à ce stade, d’étendre ses conclusions à toutes les chimiothérapies et à tous les cancers. Ces travaux montrent toutefois une chose particulièrement intéressante. Les cellules cancéreuses sont capables de s’adapter pour survivre à l’attaque du traitement. Pour les chercheurs, l’objectif n’est donc plus seulement de trouver de nouvelles armes pour les détruire, mais aussi de leur retirer celles qu’elles utilisent pour se défendre. Bloquer leur système de recyclage pourrait justement devenir l’une de ces pistes. L’idée serait, à terme, de fragiliser les cellules résistantes pour permettre à la chimiothérapie de reprendre le dessus.
À SAVOIR
Le mécanisme utilisé par ces cellules cancéreuses a valu un prix Nobel ! En 2016, le chercheur japonais Yoshinori Ohsumi a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine pour ses découvertes sur les mécanismes de l’autophagie, ce fameux système de recyclage cellulaire au cœur de l’étude présentée ici. Le terme signifie d’ailleurs littéralement « se manger soi-même », du grec auto (« soi-même ») et phagein (« manger »). Selon le comité Nobel, ce processus permet notamment aux cellules de dégrader leurs composants endommagés et d’en recycler les éléments.
