La Sclérose latérale amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot, demeure l’une des affections neurologiques les plus redoutées, paralysant peu à peu le corps. Faute de traitement curatif, chaque avancée compte. Et une équipe chinoise rapporte dans Nature Neuroscience la découverte d’une anomalie de l’ADN mitochondrial. Une piste génétique qui pourrait éclairer les formes dites « sporadiques » de la maladie et redonner espoir aux chercheurs comme aux patients.
La maladie de Charcot est une affection neurodégénérative rare, qui touche environ 8 000 personnes en France selon l’ARSLA (Association pour la recherche sur la SLA). Chaque année, près de 1 000 nouveaux cas sont diagnostiqués.
La maladie s’attaque aux motoneurones, ces cellules nerveuses qui transmettent les ordres du cerveau aux muscles. Lorsque ces cellules dégénèrent, les muscles s’affaiblissent, se paralysent, et la maladie progresse inexorablement vers la perte de mobilité, la difficulté à parler, à avaler, puis à respirer. L’espérance de vie moyenne après le diagnostic se situe entre 3 et 5 ans, même si certains patients, comme le physicien Stephen Hawking, ont vécu beaucoup plus longtemps.
Dans environ 10 % des cas, la maladie est dite “familiale”, c’est-à-dire due à des mutations génétiques connues, telles que celles des gènes SOD1, C9orf72, TARDBP ou FUS. Mais pour les 90 % restants, qualifiés de “sporadiques”, aucune cause précise n’a été clairement identifiée jusqu’à présent.
Maladie de Charcot : une découverte majeure venue de Chine
Maladie de Charcot : des neurones privés d’énergie
Publiée dans la revue Nature Neuroscience, l’étude menée par le Dr Cheng M. et ses collègues de l’université médicale de Tianjin en Chine propose une avancée remarquable. Les chercheurs ont analysé des échantillons cérébraux provenant de patients atteints de SLA sporadique.
Ils ont observé un déficit du complexe IV mitochondrial (ou “CIV”), une enzyme essentielle au dernier maillon de la chaîne respiratoire. Cette enzyme permet aux cellules de produire l’énergie dont elles ont besoin pour fonctionner.
Or, chez environ la moitié des patients étudiés, cette activité était anormalement basse. Autrement dit, dans leurs neurones moteurs, les mitochondries fonctionnaient au ralenti. Résultat, une production énergétique insuffisante, un stress oxydatif accru et, à terme, la mort des motoneurones.
Mais une anomalie génétique suffit-elle à déclencher la maladie de Charcot ?
Pour vérifier la causalité de cette observation, les chercheurs ont utilisé un modèle animal. En reproduisant cette déficience du complexe IV dans le génome mitochondrial de rats de laboratoire, ils ont constaté que les animaux développaient progressivement des symptômes similaires à ceux de la SLA humaine :
- faiblesse musculaire,
- troubles moteurs,
- accumulation de la protéine TDP-43 (un marqueur typique de la maladie),
- puis paralysie.
La déficience du complexe IV mitochondrial est suffisante pour provoquer une série de signes caractéristiques de la SLA.
Pourquoi cette découverte est-elle si importante ?
Maladie de Charcot : la piste mitochondriale change la donne
Jusqu’à présent, la forme sporadique de la maladie de Charcot demeurait un véritable mystère. On soupçonnait des facteurs environnementaux (exposition à certains métaux lourds, pesticides, ou traumatismes répétés) mais sans jamais identifier de mécanisme clair. Cette étude apporte donc une pièce manquante du puzzle : le dysfonctionnement des mitochondries, ces organites essentiels à la vie des cellules nerveuses.
C’est un changement de perspective majeur, car cela signifie que la maladie pourrait ne pas seulement être “génétique” au sens classique du terme, mais aussi “génomitochondriale”, c’est-à-dire liée à des mutations de l’ADN propre aux mitochondries, transmis différemment et potentiellement plus difficile à détecter.
Mieux comprendre, mieux diagnostiquer, mieux traiter
Cette avancée ouvre de nouvelles voies :
- Mieux diagnostiquer : en cherchant des signatures mitochondriales spécifiques dans les prélèvements biologiques (sang, LCR, biopsies).
- Mieux comprendre : en étudiant le lien entre le métabolisme énergétique, le vieillissement cellulaire et la vulnérabilité des motoneurones.
- Mieux traiter : en ciblant directement la fonction mitochondriale, grâce à des molécules capables de restaurer la respiration cellulaire ou de corriger le défaut enzymatique.
Certains laboratoires explorent déjà des pistes thérapeutiques dans ce domaine. Des molécules comme la tétra-hydrobioptérine (BH4) ou le coenzyme Q10, par exemple, sont étudiées pour leur potentiel protecteur sur les mitochondries, même si leurs effets restent encore modestes.
Une découverte prometteuse, mais à confirmer
Comme le rappellent les auteurs eux-mêmes, leur étude repose sur un échantillon limité d’une quarantaine de patients, et elle doit être reproduite dans des cohortes plus larges et plus diversifiées.
De plus, il n’est pas encore certain que le déficit du complexe IV soit la cause première de la maladie, ou bien une conséquence secondaire d’un autre processus pathologique. Les chercheurs reconnaissent eux-mêmes que « davantage de travaux seront nécessaires pour déterminer la fréquence exacte de cette anomalie mitochondriale et son rôle précis dans la SLA ».
Autrement dit, nous sommes encore loin d’un traitement, mais cette découverte apporte enfin une piste cohérente, testable et mesurable, ce qui n’est pas si fréquent dans la recherche sur la SLA.
À SAVOIR
En France, la recherche sur la maladie de Charcot bénéficie d’un réseau structuré autour de plusieurs centres de référence SLA — notamment ceux du CHU de Lyon, de l’Institut du Cerveau (ICM) à Paris et du CHU de Bordeaux. Ces centres participent à des projets internationaux, dont le programme ENCALS (European Network for the Cure of ALS), qui vise à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et à harmoniser les essais cliniques en Europe.
