Crèmes, photothérapie, médicaments, biothérapies… Pour la majorité des personnes atteintes de psoriasis, et notamment de psoriasis génétique, l’arsenal thérapeutique s’est considérablement étoffé ces dernières années. Mais chez certains patients, aucun traitement ou presque ne fonctionne durablement. Les traitements s’enchaînent, les plaques persistent et, parfois, les articulations restent douloureuses. Une situation particulièrement frustrante lorsque l’on sait à quel point cette maladie peut peser sur le quotidien. Une équipe internationale coordonnée par le Pr Hervé Bachelez, dermatologue à l’hôpital Saint-Louis (AP-HP), chercheur à l’Institut Imagine et professeur à Université Paris Cité, pourrait avoir compris ce qui se cache derrière certains de ces échecs.
Dans leurs travaux publiés dans le Journal of Experimental Medicine, Florence Assan et ses collègues ont identifié de rares anomalies du gène ADAR1 chez des patients atteints de psoriasis. Ces mutations dérèglent une voie particulière du système immunitaire et définissent, selon les chercheurs, un nouveau sous-type de psoriasis dépendant des interférons de type I. En clair, tous les psoriasis ne fonctionnent pas exactement de la même manière. Ainsi, tous ne devraient peut-être pas être traités de la même façon.
Le psoriasis, ce n’est pas seulement une maladie de peau
Plaques rouges, démangeaisons, squames blanchâtres… Le psoriasis se voit d’abord sur la peau. Pourtant, le problème se joue en grande partie à l’intérieur de l’organisme. Selon l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale), cette maladie inflammatoire chronique concerne environ 2 % de la population française. Elle évolue généralement par poussées, entrecoupées de périodes pendant lesquelles les lésions diminuent ou disparaissent. Contrairement à une idée encore tenace, elle n’est évidemment pas contagieuse.
À l’origine des plaques se trouve notamment un dérèglement du système immunitaire. Nos défenses, normalement chargées de nous protéger, deviennent excessivement actives et entretiennent une inflammation de la peau. Les cellules de l’épiderme se renouvellent alors beaucoup trop rapidement et s’accumulent à sa surface. Le psoriasis ne se limite d’ailleurs pas toujours à la peau. Selon l’Inserm, environ 20 % des personnes atteintes présentent également un rhumatisme psoriasique, une atteinte inflammatoire des articulations. La maladie peut aujourd’hui être très efficacement contrôlée, mais elle ne se guérit pas définitivement. Et chez une minorité de patients, trouver le traitement qui fonctionne reste particulièrement compliqué.
Pourquoi certains traitements du psoriasis ne fonctionnent-ils pas ?
Avant même de trouver le traitement qui fonctionne, encore faut-il réussir à accéder aux bons soins. Entre les difficultés pour obtenir un rendez-vous chez un dermatologue, le suivi au long cours et, pour les formes les plus sévères, les traitements successifs parfois inefficaces, le parcours peut vite devenir éprouvant. Une fois pris en charge, tout dépend d’abord de la gravité de la maladie. Les formes légères peuvent généralement être traitées directement sur les plaques. Lorsque le psoriasis devient plus étendu ou plus sévère, d’autres solutions peuvent être proposées :
- photothérapie,
- médicaments pris par voie orale ou injectable
- et, depuis plusieurs années, biothérapies.
Déjà, ces dernières ont profondément changé la vie de nombreux patients. Plutôt que de calmer largement le système immunitaire, elles ciblent certaines molécules très précises qui alimentent l’inflammation. Mais encore faut-il viser la bonne cible. Chez certains malades, plusieurs traitements peuvent ainsi être essayés les uns après les autres sans parvenir à contrôler durablement les symptômes. C’est justement en s’intéressant à ces psoriasis particulièrement difficiles à traiter que les chercheurs français ont découvert une piste jusqu’ici passée sous les radars.
Psoriasis : qu’ont réellement découvert les chercheurs ?
Une petite anomalie génétique qui change tout
Les chercheurs ont étudié plusieurs familles dans lesquelles des personnes avaient développé très tôt un psoriasis, parfois associé à des problèmes articulaires. En analysant leur patrimoine génétique, ils ont retrouvé de rares anomalies touchant un même gène : ADAR1. En temps normal, ADAR1 aide le système immunitaire à reconnaître les ARN de notre organisme pour éviter qu’il ne les attaque par erreur. Chez les patients concernés par l’étude, ce mécanisme fonctionne moins bien. Résultat : les défenses immunitaires peuvent interpréter certains signaux provenant de leurs propres cellules comme s’il fallait combattre un intrus.
L’alarme reste donc allumée alors qu’il n’y a rien à attaquer. Cette fausse alerte entraîne une production excessive de molécules appelées interférons, normalement très utiles pour défendre l’organisme, notamment contre les virus. Mais lorsqu’elles sont activées en permanence, elles peuvent entretenir une inflammation chronique. L’étude, publiée dans le Journal of Experimental Medicine, permet ainsi d’identifier une forme particulière de psoriasis dans laquelle cette voie des interférons joue un rôle central.
La peau elle-même participe à l’inflammation
On pourrait imaginer que l’emballement inflammatoire provient essentiellement des cellules du système immunitaire. Les analyses réalisées à l’échelle de cellules individuelles montrent pourtant que les cellules de la peau participent directement au phénomène. Les kératinocytes, qui constituent l’essentiel de l’épiderme, mais aussi les mélanocytes, connus principalement pour produire le pigment responsable de la couleur de la peau, apparaissent comme des sources importantes d’interférons dans cette forme particulière de psoriasis.
Cette observation permet de mieux comprendre pourquoi certains de ces patients peuvent présenter des manifestations particulières et confirme surtout que leur maladie repose sur un mécanisme inflammatoire différent de celui principalement visé par les traitements classiques. C’est là que la découverte génétique commence à avoir des conséquences très concrètes.
Deux médicaments existants pour mieux cibler la maladie
Une fois l’origine du problème identifiée, les chercheurs ont cherché comment calmer cette réaction immunitaire excessive. Ils ont constaté que deux médicaments déjà existants, l’upadacitinib et le deucravacitinib, pouvaient bloquer le mécanisme inflammatoire en cause. Plutôt que d’agir sur les voies habituellement ciblées dans le psoriasis, ils interviennent sur des protéines impliquées dans la transmission des signaux inflammatoires. Ces médicaments sont déjà utilisés contre certaines maladies inflammatoires. Le deucravacitinib est notamment autorisé dans le traitement de certains adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère.
Selon l’AP-HP, 21 patients porteurs des mutations génétiques étudiées ont été identifiés. Parmi eux, 12, qui avaient déjà connu de nombreux échecs thérapeutiques, ont reçu l’un de ces deux traitements. L’AP-HP rapporte chez ces patients une disparition complète des signes de la maladie. Un résultat très encourageant, mais qui ne signifie pas que l’on vient de découvrir un traitement miracle contre le psoriasis. Cette approche concerne pour l’instant un petit groupe de patients présentant une anomalie génétique bien particulière. L’intérêt de la découverte est justement de pouvoir repérer ces malades pour leur proposer un traitement mieux adapté au mécanisme responsable de leur psoriasis.
Vers un test génétique pour choisir le traitement du psoriasis ?
Aujourd’hui, lorsqu’un traitement échoue, le dermatologue peut être amené à en essayer un autre, puis éventuellement un troisième, en fonction du profil du patient et des recommandations thérapeutiques. Pour les malades les plus difficiles à traiter, ce parcours peut devenir long et éprouvant. L’objectif serait désormais de pouvoir repérer beaucoup plus tôt ceux dont le psoriasis est lié à cette voie inflammatoire particulière.
L’AP-HP évoque ainsi la perspective du développement d’un test génétique permettant d’identifier les patients concernés et de les orienter plus rapidement vers un traitement adapté. C’est le principe même de la médecine de précision : ne plus seulement traiter une maladie en fonction de son apparence ou de sa gravité, mais chercher le mécanisme biologique précis qui la provoque chez chaque patient. « Cette découverte d’un nouveau modèle monogénique de psoriasis […] ouvre la perspective de la mise en place d’une médecine de précision dans les maladies inflammatoires chroniques », résume le Pr Hervé Bachelez dans le communiqué de l’AP-HP. Une bonne nouvelle et un petit rayon de soleil pour les nombreuses victimes du psoriasis.
À SAVOIR
Un tatouage peut réveiller le psoriasis ! Chez certaines personnes, le simple fait de blesser ou d’irriter la peau peut faire apparaître une nouvelle plaque exactement à cet endroit. Tatouage, coupure, brûlure ou même grattage peuvent être concernés. Les dermatologues appellent cela le phénomène de Koebner.
